Обновления, статьи, протоколы лечения в нашем телеграм канале 
https://t.me/ivermectin_fenbendazol
 

Ивермектин
Противопаразитарный препарат с исследуемым противовирусным и противоопухолевым потенциалом

Ивермектин — противопаразитарный препарат из группы авермектинов с многолетней историей медицинского применения. Он используется при ряде паразитарных заболеваний человека и сыграл важную роль в программах борьбы с онхоцеркозом и лимфатическим филяриозом.
Однако фармакологический интерес к ивермектину этим не ограничивается. В лабораторных и доклинических исследованиях молекула демонстрировала целый ряд дополнительных эффектов, благодаря чему изучалась в направлениях вирусологии, воспаления, клеточной сигнализации и экспериментальной онкологии.
Поэтому полезно разделять три направления:
противопаразитарное действие — клинически доказано для конкретных инфекций;
противовирусное действие — преимущественно экспериментальное и зависит от вируса;
противоопухолевое действие — перспективное направление доклинических исследований, но не доказанная терапия рака.

Противопаразитарные свойства ивермектина
Ивермектин особенно активен против ряда нематод и эктопаразитов.
Его основной механизм связан с глутамат-зависимыми хлоридными каналами, которые присутствуют в нервных и мышечных клетках многих беспозвоночных.
Связывание ивермектина с этими каналами увеличивает поступление хлорид-ионов в клетку, вызывает гиперполяризацию мембраны и нарушает передачу нервно-мышечных импульсов.
Упрощённо механизм выглядит так:
глутамат-зависимые Cl⁻-каналы → увеличение проницаемости для Cl⁻ → гиперполяризация → нервно-мышечный паралич → гибель или элиминация чувствительного паразита.
Высокая селективность связана в том числе с тем, что соответствующие глутамат-зависимые хлоридные каналы отсутствуют у человека.

Против каких паразитов применяется ивермектин?
Клинически значимый спектр включает прежде всего:
Стронгилоиды — Strongyloides stercoralis. Ивермектин является одним из основных препаратов для лечения стронгилоидоза.
Onchocerca volvulus. Ивермектин эффективно уменьшает количество микрофилярий и является ключевым инструментом контроля онхоцеркоза.
Другие филярии. Препарат используется в определённых программах и схемах лечения филяриозов, хотя активность и тактика различаются в зависимости от возбудителя.
Чесоточный клещ — Sarcoptes scabiei. Пероральный ивермектин применяется при чесотке, особенно в определённых клинических ситуациях и при корковой форме.
Вши. Ивермектин применяется в различных лекарственных формах при педикулёзе.
Также препарат обладает активностью против ряда других нематод, однако это не делает его универсальным средством от всех гельминтов.
В частности, для многих ленточных червей и сосальщиков используются препараты с другими механизмами действия — например, празиквантел или триклабендазол.

Ивермектин и вирусы
Противовирусное направление стало одной из наиболее обсуждаемых областей исследований ивермектина.
В лабораторных экспериментах ивермектин изучался в отношении различных РНК- и ДНК-вирусов. Одним из предложенных механизмов является воздействие на систему importin α/β, участвующую в переносе определённых белков между цитоплазмой и ядром клетки.
Некоторые вирусы используют клеточные транспортные системы хозяина в собственном жизненном цикле.
Исследуемая концепция выглядит следующим образом:
importin α/β → изменение ядерно-цитоплазматического транспорта → нарушение отдельных вирус-зависимых клеточных процессов → потенциальное ограничение репликации в экспериментальной системе.
Также изучались другие механизмы, зависящие от конкретного вируса и клеточной модели.
Почему результаты in vitro нельзя автоматически переносить на человека?
Это принципиально важный момент.
Обнаружить подавление вируса в клеточной культуре ещё не означает получить противовирусное лекарство.
Необходимо установить, достигается ли требуемая концентрация вещества в организме человека без неприемлемой токсичности, а затем подтвердить клинический эффект в контролируемых исследованиях.
 Хороший пример — COVID-19. Несмотря на выраженный первоначальный интерес и множество исследований, убедительных данных, позволяющих считать ивермектин эффективным лечением COVID-19, получено не было.
Поэтому корректнее говорить, что ивермектин обладает исследуемой противовирусной активностью, а не универсальным клинически доказанным противовирусным действием.
Ивермектин в экспериментальной онкологии
Ещё более интересное направление — потенциальное перепрофилирование ивермектина в онкологии.
Причина исследовательского интереса заключается в том, что в экспериментальных моделях ивермектин способен влиять на несколько процессов, участвующих в пролиферации, метаболизме, выживании и лекарственной устойчивости опухолевых клеток.
В отличие от концепции единственной молекулярной мишени здесь рассматривается целая сеть потенциальных воздействий.

1. Wnt/β-катенин
Wnt/β-катениновый путь участвует в регуляции клеточного роста, дифференцировки и обновления тканей.
Его патологическая активация наблюдается при некоторых злокачественных новообразованиях и может способствовать пролиферации и поддержанию определённых популяций опухолевых клеток.
В доклинических моделях исследуется способность ивермектина изменять активность этого пути.
Потенциально:
↓ Wnt/β-катенин → ↓ пролиферативных сигналов → ограничение роста чувствительных опухолевых клеток.
Это направление особенно интересно в контексте опухолевой пластичности и стволоподобных клеточных популяций.

2. PI3K/AKT/mTOR
Один из центральных путей клеточного роста и метаболической адаптации — PI3K/AKT/mTOR.
Он помогает клетке получать сигналы к росту, синтезировать белок, использовать питательные вещества и противостоять стрессу.
При многих опухолях этот сигнальный каскад патологически активирован.
В экспериментальных исследованиях изучается способность ивермектина изменять его активность, потенциально нарушая сигналы, необходимые некоторым опухолевым клеткам для роста и выживания.

3. STAT3
STAT3 — сигнальный белок, который может участвовать в опухолевой пролиферации, воспалении, иммунной регуляции, ангиогенезе и сопротивлении апоптозу.
Хроническая активация STAT3 обнаруживается при различных злокачественных процессах.
В отдельных доклинических моделях ивермектин демонстрировал влияние на STAT3-сигнализацию, что представляет интерес с точки зрения многоуровневого воздействия на опухолевую клетку и её микроокружение.

4. Лекарственная резистентность и P-gp
Отдельное направление исследований связано с P-glycoprotein (P-gp/ABCB1).
Этот транспортный белок способен выводить определённые вещества из клетки. Некоторые опухоли используют его гиперэкспрессию как один из механизмов множественной лекарственной устойчивости.
В экспериментальных исследованиях рассматриваются взаимодействия ивермектина с P-gp и другими механизмами клеточного транспорта.
Это интересно с позиции возможного преодоления резистентности, но клинически доказанного способа «вернуть чувствительность опухоли к химиотерапии» с помощью ивермектина на сегодняшний день нет.

5. Митохондрии и энергетический стресс
Опухолевая клетка должна непрерывно обеспечивать себя энергией и строительным материалом.
В экспериментальных системах ивермектин исследуется в отношении митохондриальной функции, энергетического обмена, окислительного стресса и образования активных форм кислорода (ROS).
При определённых условиях увеличение клеточного стресса способно нарушать энергетическую устойчивость опухолевой клетки.
Это создаёт ещё одно потенциальное направление:
метаболический стресс → нарушение клеточного гомеостаза → снижение жизнеспособности → клеточная гибель.

6. Апоптоз и другие механизмы клеточной гибели
Одной из характерных особенностей рака является способность клетки избегать естественных механизмов самоуничтожения.
В различных доклинических моделях ивермектин демонстрировал способность способствовать клеточному стрессу и активации апоптоза, а также исследовался в связи с другими механизмами регулируемой клеточной гибели.
Условно возможный каскад выглядит следующим образом:
нарушение сигнальных путей + метаболический стресс + клеточное повреждение → снижение механизмов выживания → активация программ клеточной гибели.

7. Опухолевые стволовые клетки
Отдельное внимание уделяется так называемым cancer stem cells — опухолевым клеткам со стволоподобными свойствами.
Такие клеточные популяции связывают с рецидивами, метастазированием и устойчивостью некоторых опухолей к терапии.
В доклинических исследованиях изучается способность ивермектина воздействовать на пути, связанные с поддержанием этих клеток, включая Wnt/β-катениновую сигнализацию.
Это потенциально интересно, однако доказательств того, что ивермектин способен клинически уничтожать опухолевые стволовые клетки у пациентов, пока недостаточно.

8. Ангиогенез и микроокружение опухоли
Для роста новообразованию необходимы кислород и питательные вещества, поэтому опухоль стимулирует образование новых сосудов — ангиогенез.
Экспериментальные исследования ивермектина затрагивают также сигнальные процессы, связанные с ангиогенезом и взаимодействием опухоли с её микроокружением.
Это расширяет концепцию потенциального воздействия за пределы самой опухолевой клетки.

Почему ивермектин интересен для drug repurposing?
Особенность ивермектина заключается в потенциальной многомишенной активности.
Вместо единственной предполагаемой точки приложения исследуется сеть процессов:
Wnt/β-катенин + PI3K/AKT/mTOR + STAT3 + клеточный транспорт/P-gp + митохондриальный стресс → изменение пролиферации и устойчивости клетки → активация механизмов клеточной гибели.
Условно их можно объединить в четыре направления:
Пролиферация — сигнальные пути роста и клеточный цикл.
Метаболизм — энергетическая устойчивость и митохондриальные процессы.
Резистентность — клеточный транспорт и механизмы выживания.
Клеточная гибель — апоптоз и другие исследуемые механизмы.
Именно эта многомишенная концепция объясняет интерес к ивермектину как потенциальному кандидату для дальнейшего изучения в онкологии.

Три направления действия — разный уровень доказательности
Для ивермектина особенно важно не смешивать три совершенно разных уровня доказательств.
Противопаразитарное действие — хорошо изученное и клинически применяемое направление при определённых паразитарных заболеваниях.
Противовирусный потенциал — многочисленные лабораторные наблюдения, которые не означают доказанной эффективности против конкретной вирусной инфекции у человека.

Противоопухолевый потенциал — интересные клеточные и доклинические данные по целому ряду молекулярных путей, но пока без достаточного подтверждения эффективности и безопасных противоопухолевых схем в качественных клинических исследованиях.
Ивермектин действительно представляет собой необычную молекулу: от воздействия на нервно-мышечную систему паразитов до исследования клеточного транспорта, сигнальных путей роста, метаболизма и механизмов гибели опухолевых клеток.
Именно поэтому он остаётся интересным объектом лекарственного перепрофилирования. Но лабораторный механизм становится терапией только тогда, когда его эффективность и безопасность подтверждаются клиническими исследованиями.